Новости химической науки > Органический дайджест 158

В сегодняшнем выпуске дайджеста: сульфидный реагент для синтеза хиральных соединений; новая «click»-реакция для модификации белков; противораковый препарат с увеличенной активностью; настройка морфологии γ-циклодекстринов и хиральные диены как лиганды для энантиоселективного катализа.

Хиральные эпоксиды и азиридины являются ключевыми интермедиатами многих органических синтезов, но контроль их стереоселективного образования представляет собой непростую задачу.

Давно известно, что такой контроль может осуществляться с помощью сульфидных реагентов, однако для получения самих таких реагентов необходим многостадийный синтез, часть стадий которого отличается плохой селективностью, поэтому исследователи давно пытались подобрать условия одностадийного синтеза селективных реагентов.

(Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja9100276)

В группе Вариндера Аггравала (Varinder Aggarwal) из Университета Бристоля смогли получить хиральный серосодержащий реагент в одну стадию, применив для этого реакцию терпена природного происхождения – лимонена с элементной серой в присутствии другого терпена – γ-терпинена, который в данном случае представляет собой источник водорода. Аггравал отмечает, что такой подход позволяет понизить температуру реакции и сделать процесс более экологически чистым [1].

Результатом реакции является стереохимически чистый изомер серосодержащего соединения – изотиоцинеола, оптическая конфигурация которого зависит от того, какой стереоизомер лимонена был использован в качестве исходного реагента. В результате различного рода превращений из сульфида можно получить производные сульфония, которые, реагируя с альдегидами или иминами, могут дать соответствующие эпоксиды или азиридины в оптически чистой форме, конфигурация которой зависит от хиральности сульфида.

Химики из США разработали новый способ присоединения малых молекул к пептидам в мягких условиях и водных растворах. Новый метод представляет собой разновидность «click»-реакции, и основан на реакции диазосоединения с фенольным фрагментом аминокислоты тирозина. Работа предлагает новый подход к «биологическому сопряжению» («bioconjugation») – связыванию низкомолекулярных соединений с биологически активными молекулами, которое является ключом во многих биологических исследованиях, включая разработку новых лекарственных препаратов.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja9100276)

В настоящее время большинство низкомолекулярных соединений обычно связывают с белками за счет остатков лизина или цистеина. Однако эти аминокислоты-мишени удобны не всегда. Например, лизин распространен в белках настолько, что достаточно сложно добиться его селективного связывания с определенным участком белковой молекулы. Также склонность биомолекул к денатурации обуславливает необходимость разработки методов мягкого введения меток.

Карлос Барбас (Carlos Barbas) с коллегами из Института Скриппса разработали новый метод связывания молекул с белками и пептидами через тирозиновый остаток [2].

Исследователи продемонстрировали, что циклический диазодикарбоксимат реагирует с фенольным фрагментом тирозина по «click»-реакции. «Click»- химия, это концепция, разработанная Барри Шарплессом (Barry Sharpless) в 2001, которую можно охарактеризовать как модульную сборку молекул за счет реакции соединений с высокоэнергетическими связями в мягких условиях.

Препараты группы вортманнина (wortmannin) (1) и рапамицина (rapamycin) (2) используют в терапии рака.

Рисунок из J. Med. Chem. 2010, 53, 452

Доклинические исследования позволили исследователям из группы Айрал-Калустяна (S. Ayral-Kaloustian) обнаружить, что противоопухолевая эффективность in vivo может быть увеличена за счет комбинированного применения минимальных доз аналогов препаратов 1 и 2. Такой эффект достигается за счет образования 1 и 2 ковалентно-связанного коньюгата [3].

На основании этих наблюдений исследователи разработали синтез, в котором два противоопухолевых препарата связаны эфирным мостиком в одно новое пролекарство 3. Интермедиат 3 обрабатывают амином, раскрывая фурановый цикл вортманнина и получая целевое соединение 4 – наиболее эффективное из соединений 1 - 4.

Маруи (Y. Marui), Кида (T. Kida) и Акаси (M. Akashi) из Университета Осака получили γ-циклодекстрин туннельного типа [channel-type γ-cyclodextrin (γ-CDchannel)] с контролируемой морфологией для получения органогелей и применения в качестве переносчика. Для этого они использовали внутренние шаблоны, систематически варьируя тип осадителя и концентрацию циклодекстрина.

Рисунок из Chem. Mater. 2010, 22, 282

Авторы получили меньшие по размеру микротрубки из циклодекстринов, уменьшая концентрацию циклодекстринов в воде, и применяя ацетон как осадитель. Изменяя растворимость CD в бинарных системах за счет подбора соответствующего осадителя стало возможным настраивать размеры образующихся микротрубок; их размеры увеличиваются в ряду: i-PrOH < Me₂CO < s-BuOH. Исследователи связывают такую закономерность с уменьшением количества кристаллических зародышей в ходе стадии нуклеации циклодекстринов.

Высаждение 0.17 M раствора γ-CD, содержащего 1 эквивалент KI в i-PrOH позволяет получить нанотрубки с длиной около 300 нм. Понижение содержания KI приводит к образованию наностержней из циклодекстрина.

Замена йодида калия на перхлорат натрия NaClO₄ не приводит к изменению морфологии циклодекстриновых систем при содержании неорганической компоненты менее 1 эквивалента.

Каталитический каскад, процесс в котором один энантоселективный каталитической процесс приводит к образованию катализатора для второго энантиоселективного превращения, весьма ценен для органического синтеза.

Методика, описанная Брауном и Кори из Гарварда основана на применении нового N-протонированного оксазаборолидина 1, инициирующего каскадный процесс, ускоряя синтез хиральных соединении из простых ахиральных молекул [5].

В примере, который приводят авторы, катализируемая 1 реакция β-хлоракрилата 2 с пентадиеном приводит к образованию аддукта Дильса-Альдера 3 практически с количественным выходом и практически в оптически чистой форме. Дальнейшая обработка 3 основанием и донором метильного фрагмента – MeLi позволяет получить целевой диен (4).

Рисунок из Org. Lett. 2010, 12, 172

Вторая стадия каскадного превращения раскрывает потенциал соединения 5 как хирального лиганда для катализируемого родием энантиоселективного сопряженного присоединения арилбороновых кислот к α,β-ненасыщенным кетонам. Это присоединение приводит к β-замещению и образованию кетона (6). Другие циклические еноны также эффективны в процессах арильного замещения, для ациклических енонов замещение протекает с меньшими выходами.

Синтетический результат реакции зависит от порядка смешения реагентов. Например, введение енона в смесь катализатор-лиганд-основание с последующим введением в систему PhB(OH)₂ дает конверсию енона >98%, при этом введение в систему PhB(OH)₂ до енона понижает его конверсию менее, чем до 2%.

Исследователи применили свой метод для введения в систему менее апряженных лигандов на основе бициклооктадиена (например, 7). Для синтеза 7 также применяли реакцию Дильса-Альдера, целевой хиральный спирт был получен в три стадии.

Лиганд 7 играет важную роль в катализируемом родием энантиоселективном сопряженном присоединении PhB(OH)₂ к енонам, и протекает эффективно даже при содержании катализатора лишь 0.25 молярных процентов. Роль 7 была проиллюстрирована синтезом бициклического кетона, ключевого интермедиата в синтезе 9-изоцианопупукеанана (isocyanopupukeanane) (8), природного соединения, выделенного из тропической морской губки Amphimedon terpenensis.

Авторы [5] подчеркивают, что разработанный ими каталитический каскад может найти много применений (даже для менее реакционноспособных субстратов), он отличается энантиоселективностью 20:1 или большей, а также предсказуемой абсолютной конфигурации продукта.

Источники: [1] J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja9100276; [2] J. Am. Chem. Soc., 2010, DOI: 10.1021/ja909062q; [3] J. Med. Chem. 2010, 53, 452; [4] Chem. Mater. 2010, 22, 282; [5] Org. Lett. 2010, 12, 172

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез, #физическая химия, #элементоорганическая химия