Новости химической науки > Органический дайджест 79

В сегодняшнем выпуске дайджеста: почему некоторые анестетики вызывают боль; гидролиз метилсульфоновых эфиров в присутствии карбоксилатных; молекулы, ингибирующие образование амилоидных фибрилл; быстрая и эффективная реакция Соногаширы для арилхлоридов и циклоконденсация альдагидов,алкинов и диалкилсиланов.

Анестетики общего действия используются для подавления болевых эффектов во время хирургических операций, однако ряд этих препаратов может приводить к воспалению и появлению послеоперационых болей. Фармаколог Герард Ахерн (Gerard P. Ahern) из Университета Джоджтауна уверен, что он нашел объяснение этому факту [1].

Рисунок из Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 8784

Использование клеточных культур и эксперименты на мышах показали, что ряд анестетиков может активировать рецепторы TRPA1 нервных клеток. Этот белок ионного канала, который также отвечает за раздражение под действием острого перца и горчицы, играет ключевую роль в появлении боли и воспалительных процессов. Исследователи продемонстрировали, что вводимые внутривенно анестетики, такие как пропофол, а также вдыхаемые анестетики (изофуран) активируют нервные клетки и увеличивают их чувствительность, что может приводить к воспалительным процессам.

Этил- (2S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(мелилсульфонилокси)фенил]этокси}фенил)пропаноат (3) образуется в результате реакции 4-[2-(метисульфонилокси)этокси]фенилметилсульфоната (1) с (2S)-3-(4-гидроксифенил)пропаноатом (2).

Чан (L.C. Chan), Кокс (B.G. Cox) и Синклер (R.S. Sinclair) из отдела научных разработок AstraZeneca описывают результаты кинетических исследований селективного гидролиза в присутствии избытка 1 по завершению реакции, в которой не участвует карбокислатный эфир3 [2].

Рисунок из Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 213

Скорость гидролиза 1 не меняется при понижении pH от10 до 7–8. Однако при этом изменении рН скорость гидролиза карбоксилатного эфира уменьшается примерно в 1000 раз. Результаты исследований могут быть применены к процессу селективного удаления генотоксичных мезитиловых эфиров в присутствии карбоксилатных эфиров или других фраментов, чувствительных к действию оснований.

Некоторые белки могут образовывать β-складчатые структуры, представляющие собой амилоидные фибриллы. Эти структуры связаны с рядом заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, прионные заболевания и диабет 2 типа.

При диабете в клетках поджелудочной железы человека наблюдается образование внеклеточных бляшек, образованных пептидом IAPP, состоящим из 37 аминокислотных остатков и секретирующимся одновременно с инсулином. Предполагается, что IAPP образуют амилоидные фибриллы, приводящие к апотозу бета-клеток поджелудочной железы.

Хотя считается, что ингибирование образования фибрилл может являться потенциально полезным подходом для лечения амилоидных заболеваний, до настоящего времени практически не сообщалось об ингибировании образования амилоидных фибрилл IAPP малыми молекулами.

Винтер (R. Winter) с соавторами из Технического Университета Дортмунда определили потенциальную ценность низкомолекулярных ингибиторов, включающую легкость транспорта по организму, способность избегать имуннологического отклика, а также повышенную стабильность в биологических жидкостях и тканях. Было обнаружено, что две ранее обнаруженные молекулы 1 и 2, полученные на основе биологически совместимого и немутагенного родамина, отвечают перечисленным выше требованиям [3].

Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4679

Авторы оценили ингибирующие способности соединений 1 и 2, изучая образование амилоидных фибрилл в растворе натрийфосфатного буфера при pH 7.5. К растворам белков прибавляли различные концентрации и 2 и определяли скорость образования фибрилл, измеряя интенсивность флуоресценции амилоид-специфичного красителя тиофлавина T. Метод основывается том принципе, что интенсивность флуоресценции увеличивается по мересвязывания фибрилл с красителем, интенсивность флуоресценции агрегата чистого IAPP без ингибитора равна 100%.

Для соединений 1 и 2 был обнаружен существенный ингибирующий эффект, отличающийся значениями IC₅₀ 1.23 мкмоль/л для 1 и 0.45 мкмоль/л для 2. (IC₅₀ – концентрация, при которой достигается 50% ингибирование образования фибрилл.

Хонг Лю (Hong Liu) из Института Биологических Наук Шанхая разработал инициируемый микроволновым излучением эффективный метод кросс-сочетания терминальных алкинов с арилхлоридами, включая стерически загруженные, электронодефицитные и электроноизбыточные [4].

Рисунок из J. Org. Chem., 2008, DOI: 10.1021/jo800994f

Синтез протекает быстро, выходы колеблются от хороших до отличных. Небольшое время реакции, ее простые условия и возможность использования широкого круга хлорароматических субстратов делает метод весьма привлекательным для эффективного получения биологически активных и потенциально фармацевтически полезных соединений.

Джон Монтгомери (John Montgomery) из Университета Мичигана сообщает о катализируемом никелем процессе сочетания альдегидов, алкинов и диалкилсиланов, протекающем как необычная циклоконденсация с дегидрированием, приводящая к образованию пятичленных кремнийсодержащих циклических продуктов [5].

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2008, DOI: 10.1021/ja803774s

В новом процессе диалкилсиланы играют роль синтетических эквивалентов силиленов. Предполагается, что процесс протекает через образование альдегид/алкинового никельсодержащего металлоцикла, сопровождающегося метатезисом σ-связей, в которой участвуют две связи Si−H.

Источники: [1] Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 8784; [2] Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 213; [3] Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4679; [4] J. Org. Chem., 2008, DOI: 10.1021/jo800994f; [5] J. Am. Chem. Soc., 2008, DOI: 10.1021/ja803774s

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #молекулярная биология, #органическая химия, #органический синтез